细菌耐药, 八肽菌素, 格兰阴性菌感染, 绿脓杆菌, 耐药性

自上世纪40年代第一个抗生素——青霉素大量生产以来，至今百余种抗生素已治愈无数感染病例。但随着药物的广泛应用，细菌逐渐适应药物，产生抗药性，尽管抗生素不断改进，难治的细菌感染病例仍不断出现。

根据美国疾病控制中心信息，每年美国至少有2百万人感染抗药细菌，超过2万3千人因抗药细菌感染而死亡。据估计，到2050年抗药细菌感染致死人数可能超过癌症致死人数。

为了解决耐药菌感染的难题，研究者多把目光投向前方，他们改造现有的抗生素、寻找新抗生素，来对抗这些顽固的耐药菌，但或许他们还应该回头看一看。

澳洲昆士兰大学在近期发表的一项研究显示，近40年前发现的一个名为八肽菌素（Octapeptin）的抗生素，对今天一种广泛耐药菌造成的难治性感染有显着疗效。

耐药菌难治  格兰阴性菌更难对付 

昆士兰大学的这项研究所用的绿脓杆菌属于格兰阴性细菌感染。根据菌壁染色，细菌分为格兰阳性菌和格兰阴性菌。

比起格兰阳性细菌，格兰阴性细菌的菌壁更厚，有多层结构，对菌体有保护作用，阻碍药物和人体免疫系统充分发挥灭菌作用，因此格兰阴性细菌感染治疗难度更大，对付格兰阴性细菌感染的新型药物也更少。

根据2017年世界卫生组织的报告，三类有多重耐药的格兰阴性细菌——鲍氏不动杆菌、绿脓杆菌、肠道菌属细菌是最危险、最亟待解决的细菌耐药问题。

“尚没有新型抗生素可以用于对付格兰阴性菌感染，而广泛耐药菌感染的发病率还在上升。”主要研究者、澳洲昆士兰大学分子生物学研究所超级细菌解决方案研究中心主任马修．库珀说。

年龄较大、罹患疾病较多、病情较严重的患者更容易发生抗药性细菌感染。“例如重症监护室里的病人、癌症病房里接受化疗的病人，或者手术后的病人，他们感染抗药性细菌后危险性很大，甚至可能致死。”昆士兰大学教授、抗药菌感染研究和治疗专家大卫．帕特森（David Paterson）介绍。

重拾被遗忘的八肽菌素

库珀（Matthew Cooper）介绍，八肽菌素发现于上世纪70年代——抗生素开发的黄金时期。然而当时新型抗生素大量出现，八肽菌素和其它一些抗生素被忽略了，没有进入继续开发的行列，也从未应用在临床治疗上。

在今年1月底，发表在《细胞化学生物学》（Cell Chemical Biology）的研究中，库珀和其他研究者对八肽菌素稍作结构修饰，并重新合成。他们通过动物实验发现，在治疗绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）的耐药菌感染中，当年不被看好的八肽菌素比目前作为最后治疗防线的抗生素多粘菌素（Colistin）有更好的治疗效果，肾毒性作用也更小。

研究所用的铜绿假单胞菌是从临床上获取的广泛耐药细菌。“这些细菌对当前使用的所有抗生素都产生了耐药性，不只是有多重耐药性、尚对一两种最后防线药物有所反应的‘超级细菌’。”库珀在一封邮件采访中介绍。

另辟捷径：开发老药对付超级细菌

与当今常用的抗生素药效改进方式相比，“回到未来”的研究方式有明显优势。

目前，对临床应用的抗生素，制药企业通常只稍作结构调整，以期改进药效。“这已经使改进效果打折扣了，因为细菌已经接触过这种抗生素，新药已有细菌耐药的潜在可能。”帕特森解释。

八肽菌素研究基于“回到未来”研究理念。研究者将目光投向几十年前被发现但未继续开发应用的抗生素，希望重新利用它们对付今天的细菌感染，特别是难治的耐药菌感染。

除了八肽菌素研究，用于革兰阳性菌感染的抗生素利奈唑胺（Linezolid）、达托霉素（Daptomycin）也是类似的例子，它们在发现之初因为副作用等原因被搁置，几十年后才再次应用于临床。

而对八肽菌素来讲，除了在发现之初短期用于实验，这种药物未被大规模应用过。当它被重新用以对付今天难治的耐药菌感染，可能收获到意料不到的疗效。“如同战争中偷袭一样的效果。”帕特森打比方说。

虽然动物实验结果被看好，但八肽菌素是否最终能应用于临床病人身上，还有待人体临床试验的验证。◇

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责任编辑：赵芬妮